任徽州推官10年，后任江东提刑使，国子正太学博士，著作郎兼国史馆实录院编修官。绍熙五年（1194），宗室赵汝愚与外戚韩侂胄相互倾轧，王投靠主和派右丞相赵汝愚，次年赵罢相，韩发动“开禧北伐”，王居安上疏阻止。北伐失败，又上诛韩之疏，参与主降派史弥远等，勾结杨后，杀害韩及主战派，升为工部侍郎，又为因反韩被谪的吕祖俭、吕祖泰明冤。
嘉定二年（1209），王居安进谏史弥远专权，被御史中丞雷孝友弹劾越职而罢官，次年复职。后任太平知州，提点浙西刑狱，隆兴知府。时农民起义不绝，王居安认为：“贼胜则民皆为贼，官军胜则贼皆为民。”主张利用起义军矛盾，“两虎斗於穴，吾可成卞庄之功。”嘉定四年，因直言触上，罢官闲居11年。嘉定十五年，复官工部侍郎。不久，以集英殿修撰提举玉隆宫，以宝谟阁待制知温州府。理宗年间，历任福州知府，龙图阁直学士等职。绍定十二年（1228），福建宁化盐民起义，左翼将军邓起兵败，王居安受命招抚成功。《宋史》评曰：“居安以书生於兵事，不学而能。”卒后赠少保。著有《方岩集》。
平生爱奇石，如见古君子。一卷窗牖间，时复为隐几。兹行池阳路，终日乱山里。道傍石丛生，牛羊乱虎兕。中有篆籀文，鼎彝间罍洗。纵横更簨虡，埋没见追蠡。嗟予心好之，愧恨无能徙。着手为摩挲，却立复睥睨。有似南阳公，可就不可致。是宜米元章，一见辄下拜。徜可从予招，安车
三马往往皆龙驹，神骏肯与凡马俱。忽不见者其前驱，定应悄上天之衢。君得其二已有馀，我欲与君分此图。驽才患多不患无，四十万疋交何如。龙眠已往不可呼，愈少愈贵宜宝储。
